精準打擊癌細胞的標靶治療
醫學的進步大大提升了乳癌的長期存活率。目前乳癌五年整體存活率，無論在歐美或台灣皆已達88％以上，此項令女性鼓舞的成果，除歸功於乳癌早期篩檢的政策外，另外手術的進步、荷爾蒙治療藥物、化學治療藥物及標靶治療藥物的進步也是主因之一。其中標靶治療更是近年來極受重視的藥物治療方式之一。標靶治療可以專一地瞄準癌細胞生存所需的重要機制，加以抑制或破壞，減少對正常細胞的傷害。
標靶治療和傳統的化學治療有什麼不同？
標靶治療即利用攻擊癌細胞的某一特定結構處或影響癌細胞分裂過程中訊息傳導路徑使癌細胞分裂成長受抑制。標靶治療直接殺傷癌細胞而不傷及正常組織，通常做為化學治療外的輔助療法。目前臨床上使用於治療乳癌的藥物如：賀癌平Trastuzumab (Herceptin)，泰嘉錠Lapatinib (Tykerb)及賀疾妥Pertuzumab (Perjeta)，賀癌寧TDM1 (Kadcyla)，癌伏妥Everolimus (Afinitor)，癌思停Bevacizumab (Avastin)即屬於標靶治療。
傳統的化學治療無法區分正常細胞與癌細胞會殃及並傷害分裂較快速的正常細胞，產生不適的副作用。標靶治療專一地瞄準癌細胞生存所需的重要機制，加以抑制或破壞，減少對正常細胞的傷害。
什麼是HER2？有何臨床意義？
HER2就是人類上皮因子接受體第2蛋白，為存在於健康細胞表面的蛋白質，功能是調控細胞的生長與分裂。乳癌患者，細胞表面存有許多上皮生長因子接受體，當這些接受體被活化後，會將訊息傳遞至細胞核內引發腫瘤細胞的生長及轉移。
約有25%乳癌患者會有HER2基因過度表現的現象，HER2陽性患者發生復發或轉移的機會通常較高，總體存活期也會較陰性患者短；對某些化學治療，荷爾蒙治療效果也較差。醫師開始治療乳癌前，通常會進行 HER2 基因的檢測，能更準確地決定治療方式。臨床上對於HER2陽性(HER2/3+或FISH+)者，建議使用賀癌平(Herceptin)、泰嘉錠(Tykerb) 、賀疾妥(Perjeta)甚至賀癌寧TDM1(Kadcyla)等標靶治療。
如何檢查HER2陰性或陽性？
檢查HER2是否陽性通常利用病理免疫組織化學染色(IHC)或螢光原位雜交檢驗(FISH)。免疫組織化學染色對HER2檢驗結果分有0，1+，2+，3+，如檢驗結果為HER2/0或HER2/1+即屬於陰性，HER2/3+則屬於陽性。
HER2/2+屬於難以斷定陰性或陽性(即介於陰性與陽性間)，此類病患建議進一步利用螢光原位雜交檢驗(FISH)或顯色原位雜交檢驗(CISH)加以確認其陰陽屬性。
FISH或CISH在檢查HER2時是一種量化的檢驗法，可以看出HER2基因的套數，比IHC檢驗法更精準，但檢測費用較高，報告結果則分為FISH陰性或FISH陽性，或CISH陰性或CISH陽性
常用標靶藥物的使用與注意事項為何?
1. 賀癌平(Herceptin)的使用與注意事項
Herceptin的作用機轉：除了抗原-抗體作用之外，在體外及動物試驗中發現能夠對HER2高表現的癌細胞引發「抗體依賴型細胞媒介細胞毒性」(Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity 簡稱ADCC，即免疫療法)，進而殺死此類細胞。
賀癌平對於乳癌患者於術前、術後輔助性治療或發生遠處轉移時，均有臨床上治療的角色，賀癌平 在1998年以後已成為HER陽性,轉移性乳癌之標準治療。
此藥是經由靜脈注射，每週或每三週注射一次，也可經由皮下每三週注射一次。在術後輔助性治療(Adjuvant therapy)多數大型臨床研究證實可降低40〜50%的復發率，提昇整體存活率，一般建議使用期為一年；轉移性乳癌治療使用期則視臨床療效而決定。
藥物主要副作用為心臟毒性，因此心臟血流搏出率大於50%者使用才安全，此外Herceptin應避免與小紅莓(如Epirubicin、Doxorubicin)化學藥物同時合併使用，以防止因心臟毒性而致心臟血流搏出量減少、心肌缺血，使用賀癌平期間每3〜6個月必須進行心臟功能檢查以防止心臟功能受損。
2. 口服標靶藥物：泰嘉錠(Tykerb)及其臨床效益
泰嘉錠可藉由小分子特性進入細胞內阻斷HER1、HER2訊息傳遞路徑，達到抑制癌細胞生長的目的。對於病理呈現HER2陽性的乳癌發生遠處轉移時，除了可使用賀癌平外，口服標靶治療藥物泰嘉錠也能有效使用於賀癌平失敗的病例，尤其腦部轉移病灶的改善。副作用主要為下痢、手掌、足底皮膚紅疹、肝臟毒性、及感覺異常。
3. 賀疾妥Perjeta (Pertuzumab)
HER2與HER3形成雙聚體會啟動多重訊息傳遞路徑，增加腫瘤分化增生。Perjeta利用抑制HER2雙聚的作用，阻斷了HER訊息傳遞路徑所造成的腫瘤生長，是第一個防止HER2、HER3 配對雙聚的標靶藥物。
常與Herceptin及docetaxel併用於術前輔助性標靶治療、術後輔助性標靶治療或轉移後之HER2過度表現(IHC3+或FISH+)乳癌病患。它的副作用則有：腹瀉、噁心、心臟功能降低等。
4. 精準標靶藥物：賀癌寧 T-DM1
針對HER2受體的抗體藥物複合體，它包含兩種抗癌藥物 (標靶治療的單株抗體+化療藥物)。賀癌寧和HER2陽性的癌細胞結合後，可將化療藥物帶進細胞內部在癌細胞中將化療藥物釋放出，進而直接殺死癌細胞。比起原有的HER2陽性轉移性乳癌二線治療：更能顯著延長並改善疾病無惡化存活期(PFS)與整體存活期(OS)也能降低HER2陽性轉移性乳癌患者疾病復發的風險。
TDM1常應用於使用賀癌平失敗後的轉移性乳癌或術前接受過輔助性紫杉醇化學藥物+賀癌平(甚至+Perjeta，賀疾妥)標靶治療後，如果術後乳房組織或淋巴腺內仍然殘留病灶者，於術後14次T-DM1比對於Herceptin治療者可降低一半(50%)的復發或死亡風險。藥物副作用主要為血小板下降、肝臟毒性(GOT↑、GPT↑)
5. Enhertu (trastuzumab deruxtecan):
是一種新研發的HER2抗體藥物複合體（Antibody–Drug Conjugates，ADC ），用於既往接受過一線、二線抗HER2藥物或 T-DM1療效不佳的HER2轉移性乳癌，III期試驗顯示Enhertu組與 T-DM1 組相比，疾病無惡化存活期 在T-DM1為7.2個月，而Enhertu組高達25.1個月。與T-DM1 相比，Enhertu的疾病進展或死亡風險比T-DM1降低了 72%。幾乎所有接受Enhertu治療的患者都能存活一年（94.1%），而接受 T-DM1 治療的患者為 85.9%。
6. 癌伏妥(Afinitor)
屬於口服mTOR抑制劑，經研究證實能克服荷爾蒙治療產生抗藥性的困境，提供荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性(ER+/HER2-)且之前使用芳香環酶抑制劑復發或惡化之停經後晚期乳癌患者另一項新的治療選擇，可延緩化療使用時期，常見副作用為口腔炎、皮膚紅疹、血糖上升等、偶見間質性肺炎。使用含副腎皮質荷爾蒙漱口水可減輕口腔炎症狀。
7. Neratinib（NERLYNX）賀儷安
A.用於早期HER2/陽性乳癌的延長輔助治療
Neratinib用於早期HER2陽性乳癌的延長輔助治療是根據一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期ExteNET試驗結果。這項試驗共納入2840例早期HER2陽性乳癌患者，納入的研究對象均在開始試驗的前兩年已經接受了Herceptin藥物治療。試驗分為兩組：Neratinib組和安慰劑組，
兩年追蹤後，結果顯示，接受Neratinib 治療的患者中，無疾病生存（沒有出現癌症復發或死亡）的患者占比94.2%；接受安慰劑治療的患者占比91.9%。其中尤其以雌激素受體陽性者療效才顯著。
副作用：腹瀉、噁心、嘔吐、疲勞、皮疹、肝功能損傷等；
B.用於晚期HER2/陽性乳癌的治療
HER2 陽性的乳癌患者約佔總體乳腺癌案例中的 20-30%，其標準治療方式為於手術後合併化療治療，Trastuzumab使用為期一年，但仍有高達 25% 的患者會復發，而美國FDA 於2020年2月批准的 Neratinib 與第一線治療藥物 Capecitabine 合併使用為轉移性HER2陽性患者提供另一種新治療方式。
根據三期臨床試驗—NALA 為隨機、開放性、多中心的臨床試驗，一組給予 Neratinib 聯合 Capecitabine 治療，另一組給予 Lapatinib 加上 Capecitabine，對患者進行治療直到疾病惡化或出現不可忍受的副作用。Neratinib加上 Capecitabine 組其疾病無惡化 (PFS )中位數為5.6個月、整體存活期(OS) 中位數為 21 個月；接受 Lapatinib 加上 Capecitabine 組其疾病無惡化 PFS 中位數為5.5個月、整體存活期OS 中位數為 18.7 個月。Neratinib 合併 Capecitabine 的組別無論在PFS、OS的成果上皆有較佳表現。而 Neratinib 合併 Capecitabine 組別最常見的副作用包含腹瀉、噁心、嘔吐、食慾下降、便秘、疲勞/乏力、體重減輕等症狀。
8.癌思停 (Avastin)
腫瘤發展過程中具有血管新生的現象，供應腫瘤長大的養分並提供癌細胞轉移路徑血管。新生血管抑制劑癌思停使某些已經存在之腫瘤微血管萎縮、剩餘腫瘤血管正常化讓化療藥物可以進入腫瘤，增加併用的化療藥物的療效，同時抑制新的腫瘤血管生成抑制後續的腫瘤生長。使用期間要注意血壓監測、是否有未癒合傷口、消化性潰瘍及抗凝血劑使用。
何謂雙標靶治療？
把兩種不同作用機轉的標靶藥物結合一起使用，就是雙標靶治療；最常見為賀癌平(Herceptin)+賀疾妥(Perjeta)組合，另外賀癌平(Herceptin)+泰嘉錠(Tykerb)也屬於雙標靶治療。
最常與賀癌平組合搭配成用為雙標靶治療的藥物為賀疾妥(Perjeta)，賀疾妥是一種抑制癌細胞表面HER-2與HER-3形成配對雙聚的藥物，與單標靶賀癌平比較起來，雙標靶藥物療效確實優於單標靶，臨床證據可見於轉移性乳癌，術後輔助性治療(Adjuvant)及術前輔助性治療(Neoadjuvant)的乳癌。
*影片為2023/10/28 【台灣馨苗乳房康健協會】主辦乳癌防治公益講座，杜世興教授分享內容。文章及影片轉載請註明出處。